Тотолян Наталья Агафоновна родилась 12 октября в г.Бресте Белорусской ССР. Закончила с отличием I Ленинградский медицинский институт им. акад. И.П.Павлова по специальности «лечебное дело» в 1983 г.. После прохождения интернатуры по неврологии с 1984 по 1986 г. работала врачом-неврологом в городской поликлинике №104 Санкт-Петербурга. В 1987 г. поступила в клиническую ординатуру на кафедру нервных болезней и нейрохирургии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. В 1993 году защитила кандидатскую диссертацию на тему «Клинико-иммунологические сопоставления у больных рассеянным склерозом».
- В крови больных рассеянным склерозом выявлены: повышенная миграционная активность мононуклеаров, повышенная функциональная активность нейтрофилов в тестах спонтанной миграции, фагоцитоза и НСТ, сниженное содержание Е-розеткообразующих лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов, комплемента; повышенное содержание аутоантител и других антител разной специфичности.
- В ликворе больных рассеянным склерозом выявлены: повышенное общее содержание клеток, Е- и М-розеткообразующих лимфоцитов, фагоцитирующих мононуклеаров; сниженное содержание циркулирующих иммунных комплексов; повышенный интратекальный синтез иммуноглобулинов А, М и G, а также свободных легких цепей иммуноглобулинов. Иммунологические сдвиги в ликворе более выражены и однонаправлены по сравнению с иммунологическими сдвигами в крови.
- Различным фазам и типам течения рассеянного склероза присущи определенные иммунологические особенности: во время клинической ремиссии с высокой частотой регистрируется повышенное содержание IgM и противокоревых антител в сыворотке, Е- и М-розеткообразующих лимфоцитов в ликворе, с наибольшей частотой по сравнению с другими фазами рассеянного склероза – интратекальный синтез IgM. Для вторично-прогредиентного течения рассеянного склероза характерна максимальная выраженность изменений интратекального гуморального ответа на фоне минимальных изменений клеточных иммунологических показателей. Первично-прогредиентное течение рассеянного склероза характеризуется наибольшей частотой изменений исследуемых иммунологических показателей крови и ликвора с выраженным преобладанием интратекального синтеза IgG.
- Повышенный интратекальный синтез свободных легких цепей иммуноглобулинов κ-типа выявлен у 93% больных рассеянным склерозом, у 66% больных он сочетался с повышенным интратекальным синтезом свободных легких цепей λ-типа. Изолированного повышения синтеза свободных λ-цепей у больных рассеянным склерозом не обнаружено. Уровень интратекального синтеза свободных легких цепей коррелировал с абсолютным количеством клеток и М-розеткообразующих лимфоцитов в ликворе, с содержанием и интратекальным синтезом IgG, с титрами противокоревых антител в сыворотке крови.
- Сравнительная оценка информативности различных иммунологических показателей крови и ликвора для дифференциальной диагностики рассеянного склероза с гередитарными и другими неврологическими заболеваниями позволила выявить: наиболее высокую информативность индекса свободных κ-цепей, целесообразность определения интратекального синтеза и содержания в ликворе свободных λ-цепей, интратекального синтеза IgG, содержания Е-розеткообразующих лимфоцитов в ликворе, титров противо-ГалЦ антител в сыворотке крови.
- Исследование влияния аутотрансфузий УФ-облученного ликвора (АУФОЛ) на состояние неврологических функций в сопоставлении с динамикой иммунологических показателей крови и ликвора у больных рассеянным склерозом позволило выявить положительную динамику клинических симптомов у больных с исходно повышенным содержанием клеток в ликворе, сопровождающуюся в ближайшем периоде после процедуры АУФОЛ активацией иммунологических реакций в ликворе и иммунокорректирующим влиянием на показатели крови.
В период выполнения исследования в неврологии еще не применялся метод МРТ. Считалось, что клиническая ремиссия соответствует стабильному периоду болезни. Иммунологические показатели подтверждали высокую активность иммунопатологического процесса даже в период клинической ремиссии (впоследствии МРТ подтвердило активность РС в эту фазу в виде новых и накапливающих контрастное вещество очагов). При вторичном прогрессировании на фоне минимальных воспалительных клеточных изменений (в настоящее время с помощью МРТ подтверждено минимальное воспаление на этой стадии болезни) продемонстрированы максимально выраженные изменения гуморального ответа (в настоящее время с помощью иммуногистохимии доказано наличие в подоболочечном пространстве на этой стадии болезни лимфоидных фолликулов, где находятся плазматические клетки, продуцирующие иммуноглобулины). Доказана высокая диагностическая и дифференциально-диагностическая значимость тестов определения интратекальной продукции иммуноглобулинов и их фрагментов.
В 1993 была принята на должность ассистента кафедры нервных болезней и нейрохирургии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. В 1996 г. закончила курс последипломной подготовки по неврологии в Институте Неврологии Лондонского Университета в отделе профессора W.I.McDonald. В 1999 г. избрана на должность доцента кафедры неврологии и нейрохирургии СПбГМУ. В 2001 г. присвоено звание доцента. В 2004 году Тотолян Н.А. защитила докторскую диссертацию на тему «Диагностика и дифференциальная диагностика идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы».
Выводы:
- Диагностика идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы базируется на комплексном подходе и состоит в использовании основных и вспомогательных методов исследования. Основные методы включают обязательную оценку клинических характеристик заболевания, данных магнитно-резонансной томографии, показателей интратекального иммунного ответа и предназначены для ранней дифференциальной диагностики. Вспомогательные методы включают позитронно-эмиссионную томографию, магнитно-резонансную спектроскопию, определение факторов риска тромбообразования, исследование мультимодальных вызванных потенциалов, определение концентрации нитритов в цереброспинальной жидкости, субпопуляций и маркеров активации лимфоцитов периферической крови, определение наличия активного инфекционного процесса и предназначены для уточнения стадии, патогенетических особенностей, распространенности и активности патологического процесса.
- На основе анализа данных МРТ при рассеянном склерозе выявлена гетерогенность лучевой семиотики заболевания. Особенности локализации и объема очаговых и диффузных изменений в сопоставлении с клиническими проявлениями позволяют выделить МРТ-варианты (лучевые синдромы) рассеянного склероза: синдром хронической воспалительной демиелинизации; синдром острой воспалительной демиелинизации; синдром мультифокально-дегенеративной лейкоэнцефалопатии и синдром мультифокально-диффузной лейкоэнцефалопатии. МРТ-семиотика рассеянного склероза в детском возрасте характеризуется выраженностью признаков воспаления, включая высокую частоту синдрома острой воспалительной демиелинизации. У большинства пациентов с началом болезни в возрасте 50лет и старше МРТ-проявления рассеянного склероза сопровождаются наличием периваскулярных и очаговых изменений, характерных для сосудистых заболеваний.
- На основе лучевой семиотики многоочагового поражения головного мозга выделены группы дифференциально-диагностических признаков, включающие оценку дискретных очагов, периваскулярных изменений, лейкоарайоза, и повышающие информативность МРТ в дифференциальной диагностике рассеянного склероза с церебральными васкулопатиями и васкулитами. Выделены следующие дифференциально-диагностические отличия васкулопатий и васкулитов: а) дискретные очаги часто мелкие, иногда большинство очагов неправильной формы, более крупные – клиновидной формы; характерна линейная, фронтально-окципитальная ориентация паравентрикулярных очагов; б) периваскулярные изменения массивные как в субконвекситальных отделах, так и в проекции базальных ганглиев, могут быть кластерными и часто имеют признаки глиозно-кистозных изменений; в) в зонах лейкоарайоза обычно отсутствуют дискретные очаговые изменения; г) при наличии признаков дисциркуляторной венозной лейкоэнцефалопатии перивенозные изменения имеют распространенную локализацию, включая перивентрикуляргые зоны, семиовальные центры и субконвекситальные отделы.
- Выявляемые методом ПЭТ регионарные изменения метаболизма глюкозы в головном мозге у больных рассеянным склерозом не связаны с локализацией и объемом очагового поражения, определяемого методом МРТ, а отражают патофизиологические закономерности прогрессирования болезни и особенности структурно-функциональной реорганизации мозга. На основании этих изменений могут быть выделены стадии патологического процесса:
- I стадия отражает компенсацию неврологического дефицита с функциональной реорганизацией моторных зон коры, соответствует рецидивирующе-ремиттирующему рассеянному склерозу с обратимым нарушением неврологических функций и характеризуется относительным снижением метаболизма глюкозы преимущественно в лобной и теменной долях доминантного полушария;
- II стадия отражает истощение компенсации неврологических функций с диффузным снижением метаболизма в коре головного мозга, соответствует тяжелым проявлениям рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза с неврологическим дефицитом в период ремиссий и характеризуется распространенным билатеральным снижением метаболизма глюкозы в лобных долях и мозжечке;
- III стадия отражает декомпенсацию неврологических функций с диффузным снижением метаболизма в коре головного мозга и реорганизацией кортико-субкортикальных взаимосвязей. Она соответствует прогрессирующим формам рассеянного склероза с необратимой тяжелой дисфункцией систем, участвующих в организации движений: пирамидной, мозжечковой, кинестетической. Распространенное билатеральное снижение метаболизма глюкозы в коре сочетается с относительным регионарным повышением метаболизма в подкорковых структурах и интегративных зонах коры.
- На основе расширения группы обследованных больных рассеянным склерозом, включая разные возрастные категории и период начальных проявлений болезни, установлено, что при рассеянном склерозе имеет место активация интратекального гуморального иммунного ответа с гиперпродукцией в пределах нервной системы свободных легких цепей иммуноглобулинов. Эти иммунопатологические сдвиги регистрируются уже в первые месяцы болезни и персистируют по мере е прогрессирования. Интратекальный синтез легких цепей иммуноглобулинов не характерен для ряда других идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний, включая монофазный острый диссеминированный энцефаломиелит, оптикомиелит и диффузный склероз, что отражает иммунопатогенетические особенности этих состояний и является дифференциально-диагностическим признаком.
- Показатель интратекальной продукции свободных легких цепей каппа (индекс СЛЦ-κ) является высокоинформативным тестом лабораторной диагностики рассеянного склероза с чувствительностью 93% и специфичностью 88% при оценке в репрезентативной дифференциально-диагностической группе. По сравнению со стандартными лабораторными тестами индекс СЛЦ-κ по информативности превосходит оценку индекса IgG, равноценен определению олигоклональных полос IgG и имеет дополнительные преимущества, которые заключаются в объективности фотометрического метода регистрации и возможности количественно оценить интратекальный иммунный ответ параллельно с оценкой дисфункции гематоэнцефалического барьера.
- Клинический спектр идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний включает состояния с монофокальным, олигофокальным, мультифокальным и диффузным поражением центральной нервной системы. Клинические характеристики течения и прогрессирования представлены монофазным, мультифазным, рецидивирующе-ремиттирующим, рецидивирующе-прогрессирующим, вторично-прогрессирующим и первично-прогрессирующим вариантами. Клинические проявления в совокупности с МРТ-паттерном поражения головного и спинного мозга, а также показателями гуморального иммунного ответа позволяют выделять синдромы и обосновывать нозологическую самостоятельность вариантов демиелинизирующих заболеваний, которые различаются по прогнозу и требуют дифференцированного терапевтического подхода. С учетом существующих диагностических критериев, целесообразно выделение переходных форм демиелинизирующих заболеваний, которые по мере прогрессирования выявляют соответствие критериям разных нозологических категорий и (или) могут иметь сочетанные признаки.
- В рамках рассеянного склероза кроме общепринятых форм заболевания, выделяемых по особенностям течения, следует различать два варианта первично-прогрессирующей формы: истинный и симптоматический, имеющие существенные клинико-лучевые отличия. Истинный первично-прогрессирующий рассеянный склероз характеризуется синдромом прогрессирующей миелопатии, быстрыми темпами инвалидизации и лучевым синдромом мультифокально-дегенеративной лейкоэнцефалопатии. Симптоматический первично-прогрессирующий рассеянный склероз проявляется преимущественно цереброспинальными симптомами с более медленным прогрессированием и лучевым синдромом хронической воспалительной демиелинизации, неотличимым от проявлений вторично-прогрессирующего рассеянного склероза.
- При проведении дифференциальной диагностики идиопатических воспалительных демиелинизирующих процессов с инфекционными поражениями центральной нервной системы необходимо выделять вторичные и ассоциированные с инфекцией воспалительные демиелинизирующие заболевания. Вторичны едемиелинизирующие процессы протекают на фоне типичных клинико-лабораторных проявлений системного инфекционного заболевания. Для ассоциированных с инфекцией идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний характерно наличие преимущественно лабораторных признаков активности инфекции. Ассоциация одного возбудителя с разными формами демиелинизирующих заболеваний, а также одной формы заболевания с разными возбудителями, различия в частоте выявления инфекционных агентов при рассеянном склерозе по сравнению с другими неврологическими заболеваниями, широкая распространенность выявляемых патогенов в общей популяции в виде латентной инфекции свидетельствуют о малой вероятности их этиологической роли. Вместе с тем клинические данные, включая более тяжелое течение и эффект этиотропной терапии, а также данные МРТ в ряде случаев указывают на патогенетическую значимость инфекционных факторов при идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваниях.
В 2005 г. принята на должность профессора кафедры неврологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Проводимая Н.А. Тотолян на протяжении многих лет исследовательская работа имеет высокую научно-практическую значимость. Направления этой работы включают оценку эффективности, усовершенствование и внедрение в практику новых лабораторных и лучевых методов диагностики демиелинизирующих заболеваний, а также разработку схем лечения и реабилитации больных рассеянным склерозом. Тотолян Н.А. является высококвалифицированным врачом-неврологом, выполняет большой объем лечебной, преподавательской и научно-исследовательской работы. С 1998 по 2007 г. работала зав. учебной частью курса неврологии ФПО СПбГМУ, продолжает чтение лекций и проведение семинаров для врачей-неврологов, обучающихся на ФПО в университете, проводит занятия СНО, руководит исследовательской работой аспирантов. Под руководством Тотолян Н.А. защищены 3 кандидатские диссертации, она является соавтором 7 руководств по неврологии и автором более 105 публикаций.
Тотолян Н.А. выполняет функции консультанта клиники неврологии НИИЭМ СЗО РАМН, проводит консультативную и образовательную работу в медицинских учреждениях города, включая регулярные образовательные семинары по демиелинизирующим заболеваниям для врачей-неврологов, а также постоянно действующие школы для пациентов с рассеянным склерозом. Тотолян Н.А. является членом медицинского совета Ассоциации больных рассеянным склерозом Санкт-Петербурга, членом Совета Российского комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза (РОКИРС), с 2009 г. – членом Совета Европейского комитета по лечению и исследованию рассеянного склероза (ECTRIMSCouncilmember). Является одним из ведущих специалистов, участвующих в проведении региональных российских образовательных семинаров для врачей по демиелинизирующим заболеваниям.
